За всю трилогію противниками Людину–павука були Зелений гоблін (Віллем Дефо), Доктор Восьминіг (Альфред Моліна), Новий гоблін (Джеймс Франко), Пісочний людина (Томас Хейден Черч) та Віднем (Тофер Грейс). У трилогії з'явилися також Курт Коннорс, Мендель Штромм та Джон Джеймсон, але у них була незначна роль сюжеті.
На відміну від багатьох супергероїв, які мають лише одного заклятого ворога, у Людину–Павука їх кілька: Доктор Восьминіг, Зелений Гоблін та Віднем, і точаться суперечки з приводу того, хто ж є найгіршим.
Капітан Всесвіт – найсильніша версія Людину–Павука. Щоб уявити рівень його могутності, достатньо помножити можливості Пітера Паркера на тисячу. Вся справа в Силі Енігми, через неї космічна ітерація улюбленого героя і може творити всяке. Це найсильніша Людина–Павук у мультивсесвіті Marvel.